TROPISME ET DISSEMINATION DU VIRUS ZIKA DE LA MERE A L'ENFANT AU COURS DE L'ALLAITEMENT MATERNEL - Institut Pasteur Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

TROPISM AND DISSEMINATION OF THE ZIKA VIRUS FROM MOTHER TO CHILD DURING BREASTFEEDING

TROPISME ET DISSEMINATION DU VIRUS ZIKA DE LA MERE A L'ENFANT AU COURS DE L'ALLAITEMENT MATERNEL

Résumé

Zika virus (ZIKV) belongs to the family Flaviviridae and is part of the large panel of the arthropod-borne viruses, or arboviruses. Discovered in Uganda in 1947, ZIKV emerged in the Pacific Islands in the late 2000s, mainly in Yap (2007) and French Polynesia (2013-14), causing two major outbreaks. Surprisingly, during the last outbreak in Latin America (2015-16), a large number of human-to-human transmissions were reported and the viral genome as well as infectious particles were detected in many biological fluids of infected persons. In breast milk, significant viral loads were detected until more than 30 days after the onset of symptoms. However, the exact origin of infectious viral particles in breast milk and their transmissibility to the newborn by oral route during breastfeeding remain unknown. In this work, we demonstrated that ZIKV was able to spread to the mammary glands of systemically- and locally-infected mice without causing any noticeable alteration of the general architecture. In vitro, we showed that primary epithelial cells of human mammary glands are sensitive and permissive to ZIKV infection, and that luminal and myoepithelial cells may contribute to the viral shedding of ZIKV in breast milk. Regarding the transmissibility of infectious viral particles to the newborn, we have shown that mice can be infected during breastfeeding, and have characterized the oral infection of mice by ZIKV in terms of mortality and viral neuroinvasion. Finally, while viral entry portal sites in infants during oral infection are unknown, we have shown that different clones of human enterocyte lines were sensitive and permissive to ZIKV infection, and that ZIKV was able to infect and cross an in vitro model of intestinal epithelium without altering its barrier function, suggesting that the gastrointestinal tract could be a portal site for the transmission of ZIKV from mother to child during breastfeeding. By combining in vitro and in vivo experiments, this study is the first to chronologically decipher the mechanisms of the different stages of ZIKV mother-to-child transmission during breastfeeding.
Le virus Zika (ZIKV) appartient à la famille des Flaviviridae et fait partie de l’ensemble des virus transmis par les arthropodes, ou arbovirus (« arthropod-borne virus », en anglais). Découvert en Ouganda en 1947, ZIKV a émergé dans les îles du Pacifique à la fin des années 2000, essentiellement à Yap (2007) et en Polynésie française (2013-14), causant deux premières épidémies majeures. De façon surprenante, lors de la dernière épidémie en Amérique latine (2015-16), un nombre important de transmissions interhumaines a été rapporté et le génome viral ainsi que des particules infectieuses ont été détectés dans de nombreux fluides biologiques de personnes infectées. Dans le lait maternel, d’importantes charges virales ont été détectées jusqu’à plus de 30 jours après l’apparition des symptômes. Cependant, l’origine exacte des particules virales infectieuses dans le lait maternel ainsi que leur transmissibilité au nouveau-né par voie orale au cours de l’allaitement maternel restent, à ce jour, inconnues. Dans ce travail, nous avons démontré que ZIKV était capable de se propager dans les glandes mammaires de souris infectées par voies systémique et locale sans causer d’altération notable de l‘architecture générale. In vitro, nous avons montré que des cellules épithéliales primaires de glandes mammaires humaines étaient sensibles et permissives à l’infection ZIKV, et que les cellules luminales et myoépithéliales pourraient contribuer à l’excrétion virale de ZIKV dans le lait maternel. Concernant la transmissibilité des particules virales infectieuses au nouveau-né, nous avons démontré que des souriceaux pouvaient être infectés au cours de l’allaitement maternel, et avons caractérisé l’infection orale de souriceaux par ZIKV en termes de mortalité et de neuroinvasion virale. Enfin, alors que les portes d’entrée virale chez le nourrisson au cours d’une infection orale sont inconnues, nous avons montré que différents clones de lignées entérocytaires humaines étaient sensibles et permissives à l’infection ZIKV, et que ZIKV était capable d’infecter et de franchir un modèle in vitro d’épithélium intestinal sans altérer sa fonction de barrière, suggérant que le tractus gastro-intestinal pourrait constituer une porte d’entrée virale lors de la transmission de ZIKV de la mère à enfant au cours de l'allaitement. Cette étude, combinant des expériences in vitro et in vivo est la première à décrypter dans un ordre chronologique les mécanismes des différentes étapes composant la transmission virale de la mère à l’enfant au cours de l’allaitement maternel
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Citer

Mathieu Hubert. TROPISME ET DISSEMINATION DU VIRUS ZIKA DE LA MERE A L'ENFANT AU COURS DE L'ALLAITEMENT MATERNEL. Virologie. Université de Paris 7 Denis Diderot, 2019. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-04081055⟩
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