Characterizing the role of IgG antibodies in anaphylaxis - Institut Pasteur Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Characterizing the role of IgG antibodies in anaphylaxis

Études des rôles des anticorps IgG dans l'anaphylaxie

Résumé

Anaphylaxis is a severe and potentially fatal allergic reaction. The current paradigm in humans states that anaphylaxis is triggered by allergen-specific IgE antibodies (Abs). Several reports in mice indicate that IgG Abs can also trigger anaphylaxis. The goal of my thesis was to better understand the pathways through which IgG mediate anaphylaxis. We first evaluated this in an adjuvant-free mouse model of active systemic anaphylaxis. We observed a contribution of the 'classical’ pathway mediated by IgE, FcγRI, mast cells and histamine. However, anaphylaxis was largely mediated by an ‘alternative’ pathway driven by IgG, FcγRIII, macrophages and PAF. We then examined whether human IgG can also trigger anaphylaxis. Omalizumab, an IgG1 anti-IgE mAb, has been reported to induce adverse events, including anaphylaxis. We found that Omalizumab forms immune complexes with IgE that engage FcγRs and induce both skin inflammation and anaphylaxis when injected into mice expressing all human FcγRs (hFcγRKI). We then developed an Fc-engineered version of Omalizumab which cannot bind FcγRs, and demonstrated that this Ab is as potent as Omalizumab at blocking IgE-mediated allergic reactions, but does not induce FcγR-mediated anaphylaxis. Finally, I describe ongoing work in a new model of peanut anaphylaxis in which hFcγRKI mice are sensitized with IgG from allergic subjects. Preliminary data indicate that these IgG induce anaphylaxis in this model; Surprisingly, anaphylaxis is increased in mice deficient for all FcγRs. We are now investigating the mechanism(s), in particular the implication of the complement pathway, and the role of the inhibitory receptor FcγRIIB.
L'anaphylaxie est la manifestation clinique la plus sévère de l’allergie. Il est couramment admis que chez l’homme, l’anaphylaxie est médiée par les anticorps de type IgE. Cependant, des données chez la souris indiquent que les IgG peuvent également contribuer à l’anaphylaxie. Le but de ma thèse a été de mieux comprendre comment les IgG induisent l’anaphylaxie. Dans un premier temps, nous avons démontré que les IgG murines induisent l’anaphylaxie en activant le récepteur FcγRIII à la surface des macrophages, ce qui aboutit à la libération de PAF. Nous avons ensuite voulu savoir si les IgG humaines peuvent également induire des chocs anaphylactiques. L’anticorps thérapeutique Omalizumab (IgG1 humanisée anti-IgE) induit des chocs anaphylactiques chez certains patients. Nous avons démontré que Omalizumab forme des complexes immuns qui peuvent activer les récepteurs FcγRs et induire des chocs anaphylactiques dans des souris exprimants les FcγRs humains (hFcγRKI). Nous avons ensuite développé une version mutante d’Omalizumab incapable de lier les FcγRs et démontré que cet anticorps bloque les IgE sans induire d’anaphylaxie. Finalement, nous avons développé un nouveau modèle humanisé d’anaphylaxie aux arachides dans lequel les souris hFcγRKI sont sensibilisées avec des IgG de patients allergiques aux arachiques. Nos données préliminaires indiquent que les IgG peuvent induire l’anaphylaxie dans ce modèle. De manière surprenante, l’anaphylaxie est augmentée dans des souris n’exprimant aucun FcγR. Nous étudions actuellement le(s) mécanisme(s) responsables de cet effet, et notamment l’implication de la voie du complément et le rôle du récepteur inhibiteur FcγRIIB.
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  • HAL Id : tel-02984040 , version 1

Citer

Bianca Balbino. Characterizing the role of IgG antibodies in anaphylaxis. Immunology. Sorbonne Université, 2019. English. ⟨NNT : 2019SORUS024⟩. ⟨tel-02984040⟩
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