, Financial supports from Ministry of Education (MIUR -Rome) and Università degli Studi di Milano (PUR) are gratefully acknowledged. We thank Dr. Francesca Spyrakis for the preparation of figures and the graphic abstract

V. S. Lamzin, Z. Dauter, and K. S. Wisoln, Curr. Opin. Struct. Biol, vol.5, issue.2, p.17, 1976.

J. J. Corrigan, Science, vol.164, p.142, 1969.

A. Meister, Biochemistry of the amino acids

A. Meister, , vol.2, pp.113-139, 1965.

J. V. Holtje and . Microbiol, Mol. Biol. Rev, vol.62, p.181, 1998.

. Van-heijenoort, J. Nat. Prod. Rep, vol.18, p.503, 2001.

H. Lam, D. C. Oh, F. Cava, C. N. Takacs, J. Clardy et al., Science, vol.325, p.1552, 2009.

M. Broccardo, V. Erspamer, G. Falconieri-erspamer, G. Improta, G. Linari et al., Br. J. Pharmacol, vol.73, p.625, 1981.

G. , Annu. Rev. Biochem, vol.66, p.337, 1997.

Y. Kamatani, H. Minakata, P. T. Kenny, T. Iwashita, K. Watanabe et al.,

X. P. Yongsiri, A. Kim, K. H. Novales-li, P. Novales, E. T. Kanapi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, p.1015, 1989.

H. A. Krebs, Biochem. J, vol.29, p.1620, 1935.

P. M. Helfman, J. L. Bada, M. Y. Shou, and . Gerontology, , vol.23, p.419, 1977.

P. M. Kim, H. Aizawa, P. S. Kim, A. S. Huang, S. R. Wickramasinghe et al.,

H. Barrow, R. K. Huganir, R. L. Ghosh, A. Snyder, and S. H. , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, vol.102, p.2105, 2005.

K. Fujii, K. Maeda, T. Hikida, A. K. Mustafa, R. Balkissoon et al.,

Y. Ozeki, R. Kawahara, M. Okawa, R. L. Huganir, H. Ujike et al., Mol. Psychiatry, vol.11, p.150, 2006.

E. Dumin, I. Bendikov, V. N. Foltyn, Y. Misumi, Y. Ikehara et al., J. Biol. Chem, 2006.

C. Vargas-lopes, C. Madeira, S. A. Kahn, I. Albino-do-couto, P. Bado et al.,

J. De-miranda, M. S. De-freitas, S. T. Ferreira, R. J. Panizzutti, and . Neurochem, , vol.116, p.281, 2011.

A. K. Mustafa, D. B. Van-rossum, R. L. Patterson, D. Maag, J. T. Ehmsen et al.,

K. Chakraborty, A. Barrow, R. K. Amzel, L. M. Snyder, and S. H. , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, vol.106, p.2921, 2009.

A. K. Mustafa, M. Kumar, B. Selvakumar, G. P. Ho, J. T. Ehmsen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, vol.104, p.2950, 2007.

C. A. Arias, M. Martin-martinez, T. L. Blundell, M. Arthur, P. Courvalin et al., Mol. Microbiol, p.1653, 1999.

K. Strisovsky, J. Jiraskova, A. Mikulova, L. Rulisek, and . Konvalinka, J. Biochem, p.13091, 2005.

H. E. Hoffman, J. Jirásková, P. Cígler, M. ?anda, J. Schraml et al.,

. Chem, , p.6032, 2009.

A. Bruno, L. Amori, and G. Costantino, Molecular Informatics, 2011.

M. Baroni, G. Cruciani, S. Sciabola, F. Perruccio, and J. S. Mason, J. Chem. Inf. Model, p.279, 2007.

G. Jones, P. Willett, and R. C. Glen, J. Mol. Biol, p.43, 1995.

E. G. Kellogg and D. J. Abraham, Eur. J. Med. Chem, p.651, 2000.

P. Cozzini, M. Fornabaio, A. Marabotti, D. J. Abraham, G. E. Kellogg et al.,

, Med. Chem, p.2469, 2002.

F. Spyrakis, A. Amadasi, M. Fornabaio, D. J. Abraham, A. Mozzarelli et al., Eur. J. Med. Chem, p.921, 2007.

F. Spyrakis, L. Dellafiora, . P. Cozzini, R. Singh, E. Salsi et al., Mozzarelli, A. 2 nd Workshop in New Trends in Computational Chemsitry for Industry Applications, 2011.

E. Salsi, A. Bayden, F. Spyrakis, A. Amadasi, B. Campanini et al.,

G. E. Kellogg, P. F. Cook, T. Dodatko, S. L. Roderick, and A. Mozzarelli, J. Med. Chem, p.345, 2010.

T. Yorifuji, H. Misono, and K. Soda, J. Biol. Chem, p.5093, 1971.

D. Matsui, T. Oikawa, N. Arakawa, S. Osumi, F. Lausberg et al., Appl. Microbiol. Biotechnol, vol.83, p.1045, 2009.

D. Matsui and T. Oikawa, Chem Biodivers, 1591.

A. Jann, H. Matsumoto, and D. J. Haas, Gen. Microbiol, vol.134, p.1043, 1988.

D. Haas, H. Matsumoto, P. Moretti, V. Stalon, A. Mercenier et al., Gen. Genet, p.437, 1984.

D. S. Dunlop, A. Neidle, D. Mchale, D. M. Dunlop, and A. Lajtha, Biochem Biophys Res Commun, p.27, 1986.

A. Hashimoto, T. Nishikawa, R. Konno, A. Niwa, Y. Yasumura et al., , p.33, 1993.

A. D'aniello, A. Di-cosmo, C. Di-cristo, L. Annunziato, L. Petrucelli et al., Life Sci, p.97, 1996.

S. D'aniello, I. Somorjai, . Garcia-fernàndez, E. Topo, A. D'aniello et al., , 1014.

K. Erreger, M. T. Geballe, A. Kristensen, P. E. Chen, K. B. Hansen et al., Mol. Pharmacol, vol.72, p.907, 2007.

J. H. Skerritt and G. A. Johnston, J. Neurochem, vol.36, p.881, 1981.

A. D'aniello, M. M. Di-fiore, G. H. Fisher, A. Milone, A. Seleni et al., , vol.14, p.699, 2000.

H. Wang, H. Wolosker, J. Pevsner, S. H. Snyder, and D. J. Selkoe, J. Endocrinol, vol.167, p.247, 2000.

E. Topo, A. Soricelli, A. D'aniello, S. Ronsini, and G. D'aniello, Reprod. Biol. End, vol.7, p.120, 2009.

M. J. Schell, O. B. Cooper, and S. H. Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, vol.94, 1997.

K. Imai, T. Fukushima, K. Hagiwara, and T. Santa, Biomed. Chromatogr, vol.9, p.106, 1995.

S. Ishio, H. Yamada, . M. Hayashi, S. Yatsushiro, T. Noumi et al., Neurosci. Lett, p.143, 1998.

M. Pampillo, T. Scimonelli, M. C. Bottin, B. H. Duvilanski, V. Rettori et al., Neuroreport, vol.13, p.2341, 2002.

H. Wolosker, A. D'aniello, S. H. Snyder, and . Neurosci, , vol.100, p.183, 2000.

G. L. Ming and H. Song, Annu. Rev. Neurosci, vol.28, p.223, 2005.

C. Zhao, W. Deng, and F. H. Gage, Cell, vol.132, p.645, 2008.

J. A. Lee, H. Homma, K. Tashiro, T. Iwatsubo, and K. Imai, Brain Res, vol.838, p.193, 1999.

K. Sakai, H. Homma, J. A. Lee, T. Fukushima, T. Santa et al., Arch. Biochem. Biophys, p.96, 1998.

K. Shibata, T. Watanabe, H. Yoshikawa, K. Abe, S. Takahashi et al., Biochem. Physiol, vol.134, p.307, 2003.

K. Shibata, T. Watanabe, H. Yoshikawa, K. Abea, S. Takahashia et al., Biochem. Physiol, vol.134, p.713, 2003.

B. Reina-san-martín, W. Degrave, C. Rougeot, A. Cosson, and N. Chamond,

A. Da-silva, M. Arala-chaves, A. Coutinho, and P. Minoprio, Nature Medicine, vol.6, p.890, 2000.

P. Minoprio, S. Itohara, C. Heusser, S. Tonegawa, and A. Coutinho, Immunol. Rev, vol.112, p.183, 1989.

B. Reina-san-martin, A. Cosson, and P. Minoprio, Parasitol. Today, vol.16, p.62, 2000.

N. Chamond, C. Grégoire, N. Coatnoan, C. Rougeot, L. Holanda-freitas-junior et al., J. Biol. Chem, vol.278, p.15484, 2003.

A. Buschiazzo, M. Goytia, F. Schaeffer, W. Degrave, W. Shepard et al.,

N. Chamond, A. Cosson, A. Berneman, N. Coatnoan, P. M. Alzari et al.,

. Acad and . U. Sci, , vol.103, p.1705, 2006.

N. Chamond, A. Cosson, N. Coatnoan, P. Minoprio, and . Mol, Biochem. Parasitology, vol.165, p.170, 2009.

N. Chamond, M. Goytia, N. Coatnoan, J. Barale, A. Cosson et al., Mol. Microbiol, vol.58, p.46, 2005.

N. Coatnoan, A. Berneman, N. Chamond, P. Minoprio, . Mem et al., , vol.104, p.295, 2009.

M. Sela, E. Zisman, and . Faseb-j, , vol.11, p.449, 1997.

, Working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. First WHO report on neglected tropical diseases, World Health Organization, p.75, 2010.

L. V. Kirchhoff, L. M. Weiss, M. Wittner, and H. B. Tanowitz, Front. Biosci, vol.9, p.706, 2004.

F. R. Gutierrez, P. M. Guedes, R. T. Gazzinelli, and J. S. Silva, Parasite Immunology, p.673, 2009.

J. R. Coura and J. C. Pinto-dias, Mem. Inst. Oswaldo Cruz, vol.104, p.31, 2009.

A. M. Silber, R. R. Tonelli, M. Martinelli, W. Colli, and M. J. Alves, J. Eukaryot. Microbiol, p.441, 2002.

D. Sylvester, S. M. Krassner, and . Comp, Biochem. Physiol, vol.55, p.443, 1976.

L. Coutinho, M. Alves-ferreira, A. Cosson, M. Batista, . Da-gama-jaén et al.,

O. Cruz and R. De-janeiro, , vol.104, p.1055, 2009.

A. Berneman, M. Alves-ferreira, N. Coatnoan, N. Chamond, and P. Minoprio,

. Microbial, Biochem. Technol, vol.2, p.139, 2010.

A. Blondel, J. P. Renaud, S. Fischer, D. Moras, and M. Karplus, J. Mol. Biol, p.101, 1999.

E. Laine, C. Goncalves, J. C. Karst, A. Lesnard, S. Rault et al.,

E. Ladant, D. Blondel, and A. , Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, p.11277, 2010.

N. Chamond, N. Coatnoan, and P. Minoprio, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol

. Disord, , 2002.

M. A. Bryan and K. A. Norris, Infect. Imm, p.810, 2010.

P. Ayengar and E. Roberts, J. Biol. Chem, p.453, 1952.

S. A. Narrod and W. A. Wood, Arch. Biochem. Biophys, vol.35, p.462, 1952.

M. E. Tanner, K. A. Gallo, and J. R. Knowles, Biochemistry, vol.32, p.3998, 1993.

P. Doublet, J. Van-heijenoort, and D. Mengin-lecreulx, Microb. Drug Resist, vol.2, p.43, 1996.

H. Ho, P. J. Falk, K. M. Ervin, B. S. Krishnan, L. F. Discotto et al., , vol.34, p.2464, 1995.

S. Glavas and M. E. Tanner, Biochemistry, vol.40, p.6199, 2001.

K. Y. Hwang, C. S. Cho, S. S. Kim, H. C. Sung, Y. G. Yu et al.,

, Biol, vol.6, p.422, 1999.

K. Lee, S. Park, K. Hwang, Y. Chi, and . Acta, , 2005.

S. Mehboob, L. Guo, W. Fu, A. Mittal, T. Yau et al., Biochemistry, p.7045, 2009.

S. L. Fisher, G. Kern, T. Newton, T. Lundqvist, R. Folmer et al., 45th Annual ICAAC, 2005.

R. M. Klevens, M. A. Morrison, J. Nadle, S. Petit, K. Gershman et al.,

L. Lynfield, R. Dumyati, G. Townes, J. M. Craig, A. S. Zell et al., J. Am. Med. Assoc, p.1763, 2007.

B. Spellberg, J. H. Powers, E. P. Brass, L. G. Miller, J. E. Edwards et al.,

. Dis, , vol.38, p.1279, 2004.

M. Ashiuchi, T. Yoshimura, N. Esaki, H. Ueno, K. Soda et al., Biochem, vol.57, 1978.

M. E. Tanner and S. Miao, Tetrahedron Lett, p.4073, 1994.

S. Glavas and M. E. Tanner, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1997.

A. De-dios, L. Prieto, J. A. Martín, A. Rubio, J. Ezquerra et al.,

B. Uralde, J. Martín, A. Sánchez, D. L. Letourneau, J. E. Mcgee et al., J. Med. Chem, p.4559, 2002.

G. A. Breault, J. Comita-prevoir, C. J. Eyermann, B. Geng, R. Petrichko et al., Bioorg. Med. Chem. Lett, p.6100, 2008.

G. S. Basarab, P. J. Hill, A. Rastagar, and P. J. Webborn, Bioorg. Med. Chem. Lett, vol.18, p.4716, 2008.

F. Megraud, Cell, vol.123, p.975, 2005.

R. M. Peek, Springer Semin. Immunopathol, 2005.

A. M. Nomura, J. Lee, G. N. Stemmermann, Y. Nomura, G. I. Perez-perez et al., J. Infect. Dis, vol.186, p.1138, 2002.

S. Suerbaum, P. N. Michetti, and . Engl, J. Med, vol.347, p.1175, 2002.

T. Lundqvist, S. L. Fisher, G. Kern, R. H. Folmer, Y. Xue et al., Nature, p.817, 2007.

B. Geng, G. Basarab, J. Comita-prevoir, M. Gowravaram, P. Hill et al.,

L. Macpherson, M. Morningstar, G. Mullen, E. Osimboni, A. Satz et al., Med. Chem. Lett, p.930, 2009.

J. V. Newman, M. T. Rooney, C. Cederberg, and . Meeting, , p.1106

K. L. Whalen, K. L. Pankow, S. R. Blanke, M. A. Spies, and . Acs, Med. Chem. Lett, p.9, 2010.

S. Choi, N. Esaki, M. Ashiuchi, and T. Yoshimura, Soda, K. Proc. Natl. Acad. Sci

U. S. , , p.10144, 1994.

W. Kim, H. Rhee, B. Park, K. Suk, and S. Cha, J. Biomol. Screening, vol.5, p.435, 2000.

H. C. Lamont, W. L. Staudenbauer, and J. L. Strominger, J. Biol. Chem, p.5103, 1972.

H. Okada, M. Yohda, Y. Giga-haama, Y. Ueno, S. Ohdo et al.,

, Biophys. Acta, p.377, 1991.

M. Yohda, H. Okada, and H. Kumagal, Biochem. Biophys. Acta, p.234, 1991.

L. Liu, K. Iwata, A. Kita, Y. Kawarabayasi, M. Yohda et al., J. Mol. Biol, p.479, 2002.

T. Yoshida, T. Seko, O. Okada, K. Iwata, L. Liu et al., Proteins Struct., Funct. Bioinfo, vol.64, p.502, 2006.

A. Ohtaki, Y. Nakano, R. Iizuka, T. Arakawa, K. Yamada et al., Proteins Struct., Funct. Bioinfo, vol.70, p.1167, 2008.

M. Ashiuchi, K. Tani, K. Soda, H. J. Risono, and . Biochem, , vol.123, p.1156, 1998.

C. A. Hutton, M. A. Perugini, and J. A. Gerrard, Mol. Biosyst, vol.3, p.458, 2007.

C. A. Hutton, T. J. Southwood, J. J. Turner, and . Mini, Rev. Med. Chem, vol.3, p.115, 2003.

M. Antia, D. S. Hoare, E. J. Work, and . Biochem, , vol.65, p.448, 1957.

J. S. Wiseman and J. S. Nichols, J. Biol. Chem, p.8907, 1984.

M. Stenta, M. Calvaresi, P. Altoè, D. Spinelli, M. Garavelli et al., J. Chem. Theory Comput, vol.5, 1915.

M. Cirilli, R. Zheng, G. Scapin, and J. S. Blanchard, Biochemistry, vol.37, p.16452, 1998.

V. Usha, L. G. Dover, D. I. Roper, K. Fütterer, G. S. Besra et al., , vol.65, p.383, 2009.

L. Hor, R. C. Dobson, C. Dogovski, C. A. Huttona, M. A. Perugini et al., , p.37, 2010.

B. Pillai, V. A. Moorthie, M. J. Van-belkum, S. L. Marcus, M. M. Cherney et al., J. Mol. Biol, p.580, 2009.

K. H. Schleifer and O. Kandler, Bacteriol. Rev, vol.36, p.407, 1972.

J. Wietzerbin, B. C. Das, J. F. Petit, E. Lederer, M. Leyh-bouille et al., Biochemistry, vol.13, p.3471, 1974.

C. Goffin, J. M. Ghuysen, and . Microbiol, Mol. Biol. Rev, vol.66, p.702, 2002.

C. Dye, S. Scheele, P. Dolin, V. Pathania, and M. C. Raviglione, J. Am. Med. Assoc, vol.282, p.677, 1999.

J. Girodeau, C. Agouridas, M. Masson, R. Pineau, and F. Le-goffict, J. Med. Chem, p.1023, 1986.

R. J. Baumann, E. H. Bohme, J. S. Wiseman, M. Vaal, J. S. Nichols et al.,

, Agents Chemot, vol.32, p.1119, 1988.

M. H. Gelb, Y. Lin, M. A. Pickard, Y. Song, and J. C. Vederas, J. Am. Chem. Soc, vol.112, p.4932, 1990.

L. K. Lam, L. D. Arnold, T. H. Kalantar, J. G. Kelland, P. M. Lane-bell et al.,

M. M. Pickard, M. A. Vederas, and J. C. , J. Biol. Chem, p.11814, 1988.

F. Gerhart, W. Higgins, C. Tardif, and J. B. Ducep, J. Med. Chem, p.2157, 1990.

W. Higgins, C. Tardif, C. Richaud, ;. M. Krivanek, and A. Cardin, Eur. J. Biochem, vol.186, p.137, 1989.

C. M. Diaper, A. Sutherland, B. Pillai, M. N. James, P. Semchuk et al., Org. Biomol. Chem, vol.3, p.4402, 2005.

R. M. Williams, G. J. Fegley, R. Gallegos, F. Schaefert, and D. L. Pruess, Tetrahedron, vol.52, p.1149, 1996.