Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant. - Institut Pasteur Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Science Immunology Année : 2018

Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant.

Zhi Li
Che Kang Lim
  • Fonction : Auteur
Dimitry Krementsov
  • Fonction : Auteur
Cindy Ma
Durga Sivanesan
  • Fonction : Auteur
Rodrigo Naves
  • Fonction : Auteur
Patricia Garcia
  • Fonction : Auteur
Andrea Guennoun
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 975784
Sevgi Pekcan
  • Fonction : Auteur
Zafer Caliskaner
  • Fonction : Auteur
Jaime Inostroza
  • Fonction : Auteur
Beatriz Tavares Costa-Carvalho
  • Fonction : Auteur
Antonio de Albuquerque
  • Fonction : Auteur
Humberto Garcia-Ortiz
  • Fonction : Auteur
Lorena Orozco
  • Fonction : Auteur
Tayfun Ozcelik
Ismail Rhorfi
  • Fonction : Auteur
Hicham Souhi
  • Fonction : Auteur
Hicham Naji Amrani
  • Fonction : Auteur
Adil Zegmout
  • Fonction : Auteur
Stephen Michnick
  • Fonction : Auteur
Ingrid Fleckenstein
  • Fonction : Auteur
Nico Marr
Katia Abarca
  • Fonction : Auteur
Cory Teuscher
  • Fonction : Auteur
Esra Sayar
  • Fonction : Auteur
Jamila El-Baghdadi
  • Fonction : Auteur
Lennart Hammarström

Résumé

Inherited IL-12Rβ1 and TYK2 deficiencies impair both IL-12- and IL-23-dependent IFN-γ immunity and are rare monogenic causes of tuberculosis, each found in less than 1/600,000 individuals. We show that homozygosity for the common TYK2 P1104A allele, which is found in about 1/600 Europeans and between 1/1000 and 1/10,000 individuals in regions other than East Asia, is more frequent in a cohort of patients with tuberculosis from endemic areas than in ethnicity-adjusted controls (P = 8.37 × 10-8; odds ratio, 89.31; 95% CI, 14.7 to 1725). Moreover, the frequency of P1104A in Europeans has decreased, from about 9% to 4.2%, over the past 4000 years, consistent with purging of this variant by endemic tuberculosis. Surprisingly, we also show that TYK2 P1104A impairs cellular responses to IL-23, but not to IFN-α, IL-10, or even IL-12, which, like IL-23, induces IFN-γ via activation of TYK2 and JAK2. Moreover, TYK2 P1104A is properly docked on cytokine receptors and can be phosphorylated by the proximal JAK, but lacks catalytic activity. Last, we show that the catalytic activity of TYK2 is essential for IL-23, but not IL-12, responses in cells expressing wild-type JAK2. In contrast, the catalytic activity of JAK2 is redundant for both IL-12 and IL-23 responses, because the catalytically inactive P1057A JAK2, which is also docked and phosphorylated, rescues signaling in cells expressing wild-type TYK2. In conclusion, homozygosity for the catalytically inactive P1104A missense variant of TYK2 selectively disrupts the induction of IFN-γ by IL-23 and is a common monogenic etiology of tuberculosis.

Dates et versions

pasteur-02070591 , version 1 (18-03-2019)

Identifiants

Citer

Stéphanie Boisson-Dupuis, Noe Ramirez-Alejo, Zhi Li, Etienne Patin, Geetha Rao, et al.. Tuberculosis and impaired IL-23–dependent IFN-γ immunity in humans homozygous for a common TYK2 missense variant.. Science Immunology, 2018, 3 (30), pp.eaau8714. ⟨10.1126/sciimmunol.aau8714⟩. ⟨pasteur-02070591⟩
256 Consultations
0 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More