Optically dissecting brain nicotinic receptor function with photo-controllable designer receptors
Dissection optique du rôle des récepteurs nicotiniques neuronaux à l'aide de récepteurs photo-contrôlables
Résumé
Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are pentameric ligand-gated ion channels widely expressed in the central nervous system and the periphery. They play an important modulatory role in learning, memory and attention, and have been implicated in various diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, epilepsy, schizophrenia and addiction. These receptors are activated by the endogenous neurotransmitter acetylcholine, or by nicotine, the alkaloid found in tobacco leaves. Both molecules open the ion channel and cause the movement of cations across the membrane, which directly affects neuronal excitability and synaptic plasticity. nAChRs are very heterogeneous in their subunit composition (α2-10 et β2-4), in their brain distribution (cortex, midbrain, striatum…) and in their sub-cellular localization (pre- vs post-synaptic, axonal, dendritic…). This heterogeneity highly contributes to the very diverse roles these receptors have in health and disease. The ability to activate or block a specific nAChR subtype, at a defined time and space within the brain, would greatly help obtaining a clearer picture of these various functions. To this aim, we are developing novel optogenetic pharmacology strategies for optically controlling endogenous nAChR isoforms within the mouse brain. The idea is to tether a chemical photoswitch on the surface of a cysteine-modified nAChR, and use light for rapidly and reversibly turning that receptor mutant on and off. Here we will discuss the history of optogenetic pharmacology, and the recent advances for the optical control of brain nicotinic receptors in vivo.
Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) sont des récepteurs canaux largement distribués dans le système nerveux central (SNC) et en périphérie. Les nAChR neuronaux jouent un rôle modulateur important dans l'apprentissage, la mémoire et l'attention, et sont impliqués dans de nombreuses pathologies aussi variées que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la schizophrénie ou encore l'addiction à la nicotine. L'acétylcholine, neurotransmetteur endogène, et la nicotine, alcaloïde du tabac, entraînent l'ouverture du canal et permettent le passage de cations à travers la membrane plasmique, influençant ainsi l'excitabilité neuronale et la plasticité synaptique. La grande diversité des nAChR neuronaux en termes d'assemblage moléculaire (sous-unités α2-10 et β2-4), de localisation tissulaire (cortex, mésencéphale, striatum…) mais aussi sub-cellulaire (pré- vs post-synaptique, dendritique vs axonale…) contribue aux rôles variés qu'ont ces récepteurs. Pouvoir activer ou inhiber spécifiquement un sous-type de nAChR à un endroit et un instant voulus permettrait d'avancer considérablement dans la compréhension de ses différents rôles physiologiques et pathologiques. À cette fin sont développées des techniques innovantes de pharmacologie optogénétique qui permettent de contrôler optiquement des sous-types de nAChR endogènes. L'idée est de greffer un nano-interrupteur chimique sur un nAChR modifié génétiquement afin d'utiliser la lumière pour photo-contrôler spécifiquement et précisément ce récepteur modifié. Nous discuterons ici de l'historique de la technique, mais aussi des dernières avancées technologiques dans le contrôle optique de récepteurs endogènes et dans la mise en œuvre de ces outils in vivo.
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